Nasce in un villaggio vicino ad Aleppo, quinto di tredici figli. Dopo gli studi in legge, ha fondato la rivista di letteratura «Aleph», proibita dopo pochi mesi dalla censura siriana. Il suo primo romanzo, The Guardian of Deception (1993), ha ricevuto gli elogi della critica internazionale. Il suo terzo romanzo Elogio dell'odio ha conquistato nel 2006 l'attenzione della stampa mondiale: tradotto in 8 lingue, è stato candidato al Premio Internazionale per la Narrativa in arabo, e al Premio per la Narrativa straniera indipendente. Il quarto romanzo di Khalifa, No Knives in the City's Kitchens (2013), gli è valso la Medaglia Naguib Mahfouz per la Letteratura, ed è stato successivamente tradotto in francese, olandese e inglese. Il suo ultimo romanzo, Death Is Hard Labor, è stato pubblicato nel 2015. Khalifa ha scritto inoltre diversi sceneggiati televisivi, compresi Memoirs of Al-Jalali e il premiato Relative Calm. Oggi vive a Damasco dove scrive per il cinema e la televisione.